Die Bauarbeiten für den Mannheimer Bahnhof begannen bereits im Dezember 1839. Am 12. September 1840 wurde der Kopfbahnhof feierlich eingeweiht. Er lag an der Strecke nach Heidelberg, auf der täglich vier Zugpaare verkehrten. Der Bahnhof verfügte über vier Gleise, zehn Weichen und zwölf Drehscheiben und diversen Gebäuden. 1845 wurde der Bahnhof erweitert. Am 1. August 1846 eröffnete die Strecke nach Frankfurt über Friedrichsfeld. Da in Baden damals die Gleise in Breitspur verlegt wurden, aber die Frankfurter Strecke eine Normalspur war, gab es im Mannheimer Bahnhof zwei ineinander verlegte Gleise. Am 10. August 1867 wurde die zweigleisige Rheinbrücke nach Ludwigshafen fertiggestellt. Am 4. August 1870 eröffnete die Strecke nach Karlsruhe. Im Oktober 1870 zerstörte ein Unwetter den Bahnhof fast völlig. Am 14. November 1876 öffnete das neue Empfangsgebäude seine Pforten. 1909 bis 1913 wurden die Gleisanlagen um drei Gleise nebst Gepäckbahnsteig erweitert und alle Bahnsteige mit einer Halle überdacht. Zwischen 1927 und 1929 verlagerte man das Bahnhofsgebäude um 10 Meter Stadt einwärts und baute die Fassade im zeitgemäßen Baustil um. Am 28. August 1929 wurde der Umbau eingeweiht. Zwischen 1941 und 1945 trafen mehrfach Bomben den Bahnhof und zerstörten ihn. Der Wiederaufbau zog sich nach dem Krieg bis 1956 hin. Das Empfangsgebäude wurde stark vereinfacht und teilweise aufgestockt. 1958 elektrifizierte man den Bahnhof. Dadurch bedingt wurde die Bahnsteighalle abgerissen und die Bahnsteige neu überdacht. 1979 begannen weitere Umbaumaßnahmen für den ICE-Betrieb. Am 2. Juni 1991 eröffnete die Deutsche Bahn AG die Schnellfahrstrecke von Mannheim über Vaihingen nach Stuttgart. Mannheim Hauptbahnhof gehört heute zu den wichtigsten ICE-Knotenpunkten der Deutschen Bahn AG. Zwischen 1999 und 2001 entkernte man das Empfangsgebäude und baute hinter der Fassade ein völlig neues Gebäude.